何謂抗體工程？
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21世紀，生物技術將與信息技術一道為經濟發展提供強大的動力，“成為全社會zui重要并可能改變未來工業和經濟格局的技術”。抗體工程技術隨著現代生物技術的發展而不斷完善，并且是生物技術產業化的主力軍，尤其在生物技術制藥領域占有重要地位。至2000年底為止，在美國藥品市場上生物技術藥物有76種，其中抗體藥物有15種；正處于臨床研究階段的369種生物技術藥物中，抗體藥物有70種。我國自1986年實施“國家高技術研究與發展（863）計劃”以來，生物技術的研究和開發都取得了非常大的進展，而抗體工程項目一直得到“863”計劃的重點支持，已經具備了一定的科研基礎和出現了產業化的良好發展勢頭。
抗體工程發展歷程抗體作為疾病預防、診斷和治療的制劑已有上百年的發展歷史。早期制備抗體的方法是將某種天然抗原經各種途徑免疫動物，成熟的B細胞克隆受到抗原刺激后，將抗體分泌到血清和體液中。實際上血清中的抗體是多種單克隆抗體的混合物，因此稱之為多克隆抗體。多克隆抗體是人類有目的利用抗體*步。多克隆抗體的不均一性，限制了對抗體結構和功能的進一步研究和應用。1975年Kohler和Milstein用B淋巴細胞雜交瘤技術制備出均一性的單克隆抗體。雜交瘤單克隆抗體又稱細胞工程抗體。雜交瘤技術的誕生被認為是抗體工程 發展的*次質的飛躍，也是現代生物技術發展的一個里程碑。利用這種技術制備的單克隆抗體在疾病診斷、治療和科學研究中得到廣泛的應用。這種單克隆抗體多是由鼠B細胞與鼠骨髓瘤細胞經細胞融合形成的雜交瘤細胞分泌的，具有鼠源性，吸頭進入人體會引起機體的排異反應；完整抗體分子的分子量較大，在體內穿透血管的能力較差；生產成本太高，不適合大規模工業化生產。在80年代初，抗體基因結構和功能的研究成果與重組DNA技術相結合，產生了基因工程抗體技術。兔血清基因工程抗體即將抗體的基因按不同需要進行加工、改造和重新裝配，然后導入適當的受體細胞中進行表達的抗體分子。與單克隆抗體相比，基因工程抗體具有如下優點：
1．通過基因工程技術的改造，可以降低甚至消除人體對抗體的排斥反應；
2．基因工程抗體的分子量較小，可以部分降低抗體的鼠源性，更有利于穿透血管壁，進入病灶的核心部位； 3．根據治療的需要，制備新型抗體；
4．可以采用原核細胞、真核細胞和植物等多種表達方式，大量表達抗體分子，大大降低生產成本。
自從1984年*個基因工程抗體人-鼠嵌合抗體誕生以來，新型基因工程抗體不斷出現，如人源化抗體、單價小分子抗體（Fab、單鏈抗體、單域抗體、超變區多肽等）、多價小分子抗體（雙鏈抗體，三鏈抗體，微型抗體）、某些特殊類型抗體（雙特異抗體、抗原化抗體、細胞內抗體、催化抗體、免疫脂質體）及抗體融合蛋白（免疫毒素、免疫粘連素）等。德國Greinorm糖度計用于構建基因工程抗體的抗體基因zui初來源于雜交瘤細胞，因此同樣必須經過動物免疫，細胞融合及克隆篩選這樣一個長期、復雜的工藝流程；仍然不能制備針對稀有抗原的抗體和人源性抗體，無法改善抗體的親和力。這些缺點限制了基因工程抗體更為廣泛的應用。組合化學方法應用到抗體工程領域產生的抗體庫技術使人們找到了解決這些問題的有效途徑。噬菌體抗體庫是應用zui為普遍的抗體庫技術。采用噬菌體抗體庫技術篩選抗體不必進行動物免疫，易于制備稀有抗原的抗體、篩選全人源性抗體和高親和力抗體。噬菌體抗體庫技術是生命科學研究的突破性進展之一，同時也將抗體工程的研究推想了一個新的高潮。在噬菌體抗體庫基礎上，近幾年又發展了核糖體展示抗體庫技術。利用核糖體展示技術篩選抗體的整個過程均在體外進行，不經過大腸桿菌轉化的步驟，因此可以構建高容量、高質量的抗體庫，更易于篩選高親和力抗體和采用體外進化的方法對抗體性質進行改造。核糖體展示抗體庫技術代表了抗體工程的未來發展趨勢。
抗體分子的應用抗體分子是生物學和醫學領域用途的蛋白分子。以腫瘤特異性抗原或腫瘤相關性抗原、抗體*型決定簇、細胞因子及其受體、激素及一些癌基因產物等均作為靶分子，利用傳統的免疫方法或通過細胞工程、青霉素敏感紙片
基因工程等技術制備的多克隆抗體、單克隆抗體、基因工程抗體廣泛應用在疾病診斷、治療及科學研究等領域。由于完整鼠源抗體容易引起機體排異反應，而基因工程抗體由于分子量小，通過改造可以降低鼠源性，所以是生物技術制藥領域研究的重點和熱點。根據美國藥物研究和生產者協會（PhRMA）的調查報告，目前正在進行開發和已經投入市場的抗體性藥物主要有以下幾種用途：
1．器官移植排斥反應的逆轉；2．腫瘤免疫診斷；3．腫瘤免疫顯像；4．腫瘤導向治療；
5．哮喘、牛皮癬、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、急性心梗、膿毒癥、多發性硬化癥及其他自身免疫性疾病；
6．抗*型抗體作為分子瘤苗治療腫瘤；
7．多功能抗體（雙特異抗體、三特異抗體、抗體細胞因子融合蛋白、抗體酶等）的特殊用途。
癌癥是威脅人類健康的主要疾病之一，預防和治療癌癥也是研究和開發抗體藥物的主要目標之一。zui初抗體主要被用于腫瘤體外免疫診斷和體內免疫顯像，隨著抗體工程技術的不斷進步，近年來人們將更多的目光集中在治療腫瘤的抗體藥物開發上。*個被美國批準用于人腫瘤治療的基因工程抗體-Rituxan（r）zui初被用于非何杰金氏淋巴瘤，總有效率達60%，現在正在探索用于治療艾滋病相關淋巴瘤和中樞神經系統淋巴瘤。
目前在臨床中使用的腫瘤治療藥物多數存在“敵我不分”的問題，即在殺死腫瘤細胞的同時，也破壞了人體正常細胞。“生物導彈”為解決這個難題提供了一個理想的思路。“生物導彈”，即將各種毒素、放射性同位素、化療藥物與識別腫瘤特異抗原或腫瘤相關抗原的抗體偶聯后，能夠特異殺傷腫瘤細胞的一類藥物。這種藥物經由靜脈注入人體內，藥效分子集中作用于腫瘤細胞，既增強療效又減少對機體的毒副作用。放射性同位素與抗體的偶聯物在體內能將前者運至藥靶部位，并通過其放射性活性殺傷靶細胞，還可通過X射線照相機拍攝核素放射線圖像，用于體內治療和定位診斷。抗體與化療藥物分子的偶聯方法一般采用化學法。這些偶聯物對結腸癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤、腎癌、卵巢癌、宮頸癌、乳癌、肺癌、骨肉瘤等有一定的抗癌效應。抗體與生物毒素交聯制備的偶聯物稱為免疫毒素。免疫毒素基于抗體部分對相應抗原的特異識別作用及毒素部分具有的細胞毒作用，對腫瘤細胞具有殺傷效應，是很有潛力的免疫治療方法。
抗腫瘤血管生成抗體治療腫瘤的研究zui近也取得了很大的進展。在動物模型中用抗血管生成因子（FGF-B、VEGF）抗體封閉血管內皮生長因子取得了抑制腫瘤生長作用，此法有待于臨床驗證；而抗erbB-2癌基因產物抗體-Herceptin（r）作為生物技術藥品已經在美國上市，配合化療用于乳腺癌和卵巢癌的治療，并獲得較好療效。治療腫瘤的雙特異抗體、三特異抗體及抗體細胞因子融合蛋白的研制開發正在各國緊張進行，相信在不久的將來*個同類新藥將會面市。
在進行器官移植時，可以采用某些抗體類藥物來逆轉器官移植引起的排斥反應。如zui早批準（1986年）進入美國市場的治療性抗體類藥物ORTHOCLONEOKT3（r）即被用于腎、心臟、肝臟移植排斥的逆轉。抗體酶是具有酶活性的抗體分子，具有酶的生物催化活性和抗體的高度特異性，是抗體工程技術與現代酶工程技術相結合的產物。由于酶的作用范圍非常廣泛，所以抗體酶藥物具有非常好的發展前景。總之，隨著抗體工程技術的不斷進步，越來越多的新型抗體分子將被創造出來。
我國現狀從80年代開始，我國的科學家緊跟世界抗體工程研究的研究動向，為抗體工程的發展奠定了扎實的基礎。1987年，“863”計劃生物技術領域將抗體導向藥物作為一個專題，開展了針對肝癌、肺癌、胃癌、白血病的導向藥物研究，同時也開展了人-人單抗和人-鼠單抗的研究，經過十幾年的努力，導向藥物和基因工程抗體的研究取得了明顯的進展。如抗人肝癌單抗HAb18的131I-F（ab）2片段注射液和99mTc標記人小細胞肺癌單抗2F7的（Fab'）2片段放射免疫診斷試劑盒都已經經過藥審獲得臨床批文。本實驗室從1986年開始從事基因工程抗體的研究，是早開展這一領域研究的單位。在七五、八五、九五期間一直承擔“863”計劃基因工程抗體相關課題，目前已經構建了20多種不同類型的大腸桿菌、高等植物、小球藻表達載體；構建和表達成功一種人-鼠嵌合抗體（乙型腦炎病毒），7種單鏈抗體（CD3、CD28、膀胱癌、肺腺癌、卵巢癌等），三種改形單鏈抗體（CD3、CD28、膀胱癌）一種基因工程免疫毒素和兩種雙特異抗體。單鏈抗體在煙草和小球藻中成功表達。總之，我國的抗體工程領域的研究和開發都已經取得了一定的成果，但同時也存在一些缺憾，如盡管我們已經擁有一批接近或已經達到*水平的研究項目，但基本處于實驗室研究階段，距開發成藥物還有相當的距離；現有的產品開發項目多數原始創新性不夠。因此，應該進一步改善科研、開發的體制，在保證國家穩定投入的同時，拓寬投資渠道，加快基礎研究和產業化開發的速度。
知識鏈接在動物或人體的淋巴組織中存在無數種抗體形成細胞（B細胞），每種抗體形成細胞只能識別一種抗原決定簇，受抗原刺激后，一個細胞增殖分化為一個細胞群。這種由單一細胞增殖形成的細胞群體稱為一個細胞克隆。
同一克隆的細胞只能合成和分泌在理化性質、分子結構、遺傳標記、及生物學特性等方面*一致的均一性抗體，又稱之為單克隆抗體。當非己抗原進入機體后，機體就會產生特異的抗體，并通過與抗原的特異性結合，經過一系列免疫反應，清除非己抗原，維護人體健康。這就是天然抗體分子的生物學功能。
“生物導彈”由兩部分組成：識別腫瘤特異性抗原或相關性抗原的抗體作為藥物載體；殺傷癌細胞（cancercell）的放射性同位素、化療藥物和生物毒素作為“彈頭”。抗體與癌細胞表面的腫瘤特異性抗原或相關性抗原后，“生物導彈”經過內化過程進入細胞內，“彈頭”發揮作用殺死癌細胞。由于機體的正常細胞（normalcell）表面無腫瘤特異性抗原或相關性抗原，所以不被“生物導彈”識別而不被殺傷。
名詞解釋抗原：是一類能刺激機體免疫系統使之產生特異性免疫應答，并能與相應免疫應答產物即抗體和致敏淋巴細胞在體內或體外發生特異性結合的物質。
抗體：抗體的概念是一個生物學的和功能的概念，即能與相應抗原結合的具有免疫功能的球蛋白。
雜交瘤技術：將具有無限繁殖能力、不能分泌抗體的骨髓瘤細胞與具有抗體分泌能力、不能無限繁殖的B細胞，在一定條件下進行細胞融合，可以產生即能無限繁殖又能分泌抗體的雜交瘤細胞。通過大量的篩選工作可以獲得由單一細胞增殖形成細胞群體（一個細胞克隆）。同一克隆的雜交瘤細胞只能合成和分泌在理化性質、分子結構、遺傳標記、及生物學特性等方面*一致的均一性抗體，即單克隆抗體。
抗體庫技術：即通過DNA重組技術將抗體的全套可變區基因擴增出來，在原核系統表達有功能活性的抗體分子片段（即抗體庫），從中篩選特異性抗體的基因。
抗體工程：通過對抗體分子結構和功能關系的研究，有計劃地對抗體基因序列進行改造，改善抗體的某些功能的技術。抗體工程的發展經歷了雜交瘤技術、基因工程抗體技術、抗體庫技術三個階段。
雙特異抗體：通過一定的方法-化學交聯、雙雜交瘤技術或基因工程技術將兩個單克隆抗體組合在一起，具有不同的抗原識別單位，能與不同的抗原結合的抗體分子。
