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               細胞因子是細胞受內、外環(huán)境變化刺激后分泌的一組功能性蛋白分子，其家族成員包括腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL）、干擾素、集落刺激因子、生長因子、趨化因子家族等。細胞因子主要參與激活信號轉導通路、增加細胞內信使水平、激活轉錄因子、誘導編碼基因等生理和病理過程。在眾多炎癥細胞因子中，起主要作用的是TNFα、IL1β、IL6、TGFβ、IL10。炎癥細胞因子級聯(lián)反應對于心衰的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用。研究表明，其可降低心肌收縮力及心輸出量，促發(fā)自發(fā)性功能障礙、胰島素抵抗、內皮損失及血液高凝狀態(tài)等〔1〕。心衰時炎癥細胞因子增加，其水平是判斷心衰嚴重程度及預后的指標，抗炎治療可降低高危患者心衰的發(fā)生率〔2，3〕。

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　　1 TNFα

　　TNFα主要由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等激活的單核/巨噬細胞產(chǎn)生，是一種由157個氨基酸組成的肽類，分子量為17 kD。TNF受體（TNFR）有兩種，低親和力受體TNFR1（分子量55 kD）和高親和力受體TNFR2（分子量75 kD）。研究證實，TNFα通過TNFR1參與心衰的病理生理過程，而TNFR2起保護心臟的作用〔4〕。TNFR的細胞外部分經(jīng)蛋白酶剪接后成為可溶性TNF受體（sTNFR），進入血液和尿液，快速與TNFα結合形成三聚體，一方面阻止TNFα結合于細胞膜上的TNFR位點發(fā)揮作用，緩沖其細胞毒性;另一方面將結合的TNFα緩慢釋放，透析袋使其在體內的活性長時間保持低水平。而不穩(wěn)定的TNFα會很快被分解為無活性單體，因此sTNFR被認為是體內TNFα活性調節(jié)中的重要機制之一。生理情況下，TNFα與sTNFR處于平衡狀態(tài);心衰時這一平衡被打破，TNFα顯著增高，sTNFR代償性增高程度有限，TNFα/sTNFR比值增高〔5，6〕。

　　1.1 TNFα對心肌細胞的負性肌力作用其作用機制如下。（1）TNFα直接損傷心肌纖維，使細胞間質分裂，重新分布，毛細血管液體滲出，造成心肌細胞水腫，抑制心肌收縮力。（2）TNFα使β腎上腺素能受體解離，導致β腎上腺素能刺激減敏〔7〕。（3）TNFα誘生多種細胞內一氧化氮合成酶（NOS），心肌內NO產(chǎn)物增多，后者與TNFα延遲途徑的負性變力效應有關：①高濃度的NO刺激鳥苷酸環(huán)化酶（GC），使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）增多，激活蛋白激酶G（protein kinase G，PKG），繼而誘導細胞膜超極化，導致電壓門控式鈣通道關閉，同時PKG降低肌鈣蛋白對鈣離子的敏感性，抑制磷酸肌醇水解，從而導致心肌收縮力降低〔8〕。②通過誘導型NOS（iNOS）表達，促進NO生成，從而增加Fas表達、增加Bax/Bcl2比值、下調X相關凋亡蛋白抑制劑（XIAP）水平、與O2反應生成ONOO，以上反應均可誘導細胞凋亡〔9〕。（4）TNFα與TNFR1結合，導致神經(jīng)鞘磷脂酶激活，使神經(jīng)鞘磷脂水解生成磷酸膽堿及神經(jīng)酰氨，后者在神經(jīng)酰胺酶作用下生成神經(jīng)鞘氨醇，可導致濃度依賴性縮短心肌動作電位持續(xù)時間（APD），并且阻斷由蘭尼堿受體（Ryanodine receptor）介導的肌漿網(wǎng)釋放Ca2+，同時阻斷L型Ca2+通道，心肌細胞內Ca2+水平下降，從而使心肌細胞收縮力明顯降低。上述途徑在TNFα快捷途徑負性變力效應中起主導作用〔10〕。（5）TNFα可促進IL1β、IL6、IFNα等細胞因子表達和釋放，產(chǎn)生間接的負性變力效應，并且這些細胞因子反過來又增強wako組織細胞對TNFα的敏感性，使TNFα的負性肌力作用進一步加強〔11〕。

　　1.2 TNFα導致心室重構研究表明，TNFα可導致時間依賴性減低左心室短軸縮短率、減少左心室室壁厚度、降低射血分數(shù)（EF）、增加左心室舒張末期容量〔12，13〕。其作用機制如下。

　　1.2.1 刺激心肌肥大研究發(fā)現(xiàn)，TNFα加速心肌細胞蛋白質合成，時間依賴性減低蛋白質降解，使肌動蛋白及肌球蛋白重鏈合成增加，促進心肌肥厚;此外，TNF與多種生長因子，如TGFβ、內皮素、血管緊張素Ⅱ等協(xié)同作用，進一步促進心肌肥厚〔14〕。

　　1.2.2 促進心肌細胞壞死 fermentasTNFα通過直接細胞毒作用、誘導NOS及氧自由基產(chǎn)生，導致心肌細胞壞死〔2〕。Setsuta等〔15〕測定慢性心力衰竭患者血清中TNFα和心臟脂肪酸結合蛋白（一種心肌壞死標志物）濃度，結果顯示在心功能Ⅲ、Ⅳ級患者中兩者的濃度顯著高于心功能Ⅱ級患者，且TNFα和心臟脂肪酸結合蛋白濃度呈正相關，說明TNFα和慢性心力衰竭過程的心肌壞死有關。

　　1.2.3 誘導心肌細胞凋亡 目前認為TNFα通過如下途徑作用于細胞凋亡：①激活P38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinase，p38 MAPK），觸發(fā)細胞凋亡〔16〕。②通過iNOS表達，促進NO生成，ONOO及Bax/Bcl2比值增加，誘導細胞凋亡〔9〕。③通過氧化應激誘導心肌凋亡〔11，17〕。

　　1.2.4 引發(fā)心肌細胞外基質改變 TNFα影響基質金屬蛋白酶（MMPs）和金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）活性。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥早期MMPs活性超過TIMPs，膠原纖維減少，左室擴張;隨著炎癥發(fā)展，導致時間依賴性MMPs活性減低及TIMPs水平增加，MMPs活性/TIMPs比值降低，膠原纖維增多〔18〕。

　　2 IL1

　　IL1分子量為17.5 kD，包括IL1α和IL1β，兩者均可與IL1受體結合，親合力相近。IL1β多出現(xiàn)在血循環(huán)中，對心血管的影響較IL1α更為重要。

　　2.1 IL1β有濃度依賴性負性肌力。其作用途徑如下 ①IL1β抑制心肌細胞RNA及蛋白質合成、促進心肌細胞蛋白質分解。②IL1β通過神經(jīng)鞘磷脂酶途徑阻斷L型Ca2+通道，心肌細胞內Ca2+水平下降，從而使心肌細胞收縮力明顯降低〔19〕。③IL1β使磷酸酯酶A2活性增強，致使心功能下降〔20〕。④IL1β使β腎上腺素受體與腺苷酸環(huán)化酶失耦聯(lián)，β腎上腺素能刺激減敏，從而降低心肌收縮力〔7〕。⑤IL1β促進其他多種具有負性變力效應的細胞因子表達和釋放，產(chǎn)生間接的負性肌力效應。

　　2.2 IL1β導致心室重構。其作用途徑如下 ①誘導胎兒期基因合成及下調與細胞內鈣水平相關的基因合成，從而刺激心肌細胞肥大〔2〕。②引發(fā)心肌細胞外基質改變。動物實驗發(fā)現(xiàn)IL1β增加前MMP2及前MMP3的mRNA表達，從而降低了膠原合成〔21〕。③通過兩個途徑誘導心肌細胞凋亡。激活p38 MAPK〔16〕;通過NO途徑誘導細胞凋亡〔9〕。

　　3 IL6

　　IL6分子量為19～28 kD的糖蛋白，能夠對機體損傷作出快速反應，是早期反應心力衰竭的一個敏感指標。SOLVD多中心大規(guī)模臨床實驗顯示，心衰患者IL6水平升高，且IL6血漿濃度與心功能分級呈正相關〔22〕。IL6是預后的獨立預測因子，結合EF及耗氧量（VO2）分析有助疾病危險評估〔2〕。

　　IL6通過以下途徑導致肌質網(wǎng)功能和心肌收縮力減弱〔23〕 ①激活JAK2/STAT3信號系統(tǒng)，介導iNOS濃度增加，通過NOcGMPPKG途徑，減弱肌質網(wǎng)功能，產(chǎn)生負性肌力作用;②時間依賴性增加ONOO-，產(chǎn)生負性肌力作用。

　　IL6導致心室重構，其作用途徑：①導致心肌細胞肥厚：IL6受體是分子量80 kD的糖蛋白。當IL6與此受體蛋白結合后通過gp130信號通路激活導致心肌肥厚〔24〕;②通過NO途徑誘導細胞凋亡〔9〕。

　　4 抗炎性細胞因子TGFβ、IL10

　　一些炎癥細胞因子如TGFβ和IL10等，具有抗炎作用，可與上述炎癥細胞因子相互作用，炎癥介質與抗炎介質經(jīng)常處于平衡/失衡的對立統(tǒng)一變化之中。

　　心衰病人TGFβ血濃度較正常組降低，TGFβ與TNFα呈顯著負相關，TNFα/TGFβ明顯增高，提示心衰患者抗炎細胞因子減少，不足以對抗炎癥細胞因子介導的心肌損傷作用，加重疾病進程〔18，25〕。

　　IL10分子量為18.5 kD，對心衰患者心肌具有一定保護作用。其作用機制為：①抑制TNFα、IL1β和IL6產(chǎn)生〔26〕;②增加sTNFR釋放;③抑制細胞內活性氧（ROS）及NO生成〔26〕;④濃度依賴性抑制LPS介導的單核細胞組織因子（TF）表達，從而抑制凝血酶生成〔27〕。心衰時，TNFα/IL10比值升高，提示心衰患者抗炎細胞因子不足以對抗炎癥細胞因子介導的心肌損傷作用，加重疾病進程〔26，28〕。

　　5 抗炎治療

　　5.1 抗TNF α 小規(guī)模臨床試驗發(fā)現(xiàn)，可溶性TNFα受體依那西普（Etanercept）、英夫利昔單抗（Infliximab）均可與TNF結合并使其功能失活，有助于改善心功能〔29〕。但大規(guī)模試驗結果卻讓人失望，治療組與對照組比較未表現(xiàn)出任何有益效應，且治療組死亡率及住院率呈增加趨勢，故試驗被提前終止，究其原因可能有以下幾點〔30〕：①炎癥細胞因子網(wǎng)絡存在復雜的交互作用，單獨抑制某個因素并不能達到較好的療效;②藥物毒性的影響。英夫利昔單抗連接在表達TNF的心肌細胞上，通過抗體依賴性細胞毒性和補體依賴性細胞毒性作用，誘導心肌細胞凋亡。依那西普可以延長TNF的半衰期，間接增加其作用時間;③使用劑量不正確;④未全面考慮心衰的其他免疫發(fā)病機制。

　　5.2 經(jīng)靜脈注射免疫球蛋白（IVIG） IVIG包含多克隆抗體，具有免疫調節(jié)作用，能改變炎癥細胞因子和抗炎細胞因子之間的失衡，其治療心力衰竭的機制包括〔30〕：①阻滯吞噬細胞Fc段受體，下調Fc段受體親和力;②中和自身抗體、病毒、細菌，調節(jié)細胞因子活性;③阻抑炎癥細胞因子與內皮的黏附;④抑制細胞凋亡;⑤抑制樹突狀細胞功能及分化;⑥下調炎癥細胞因子（IL1β、IL8和TNFα）;⑦提高抗炎細胞因子（IL10、IL1受體拮抗劑和sTNFR）;⑧升高左室射血分數(shù)。

　　5.3 免疫調節(jié)治療免疫調節(jié)治療（IMT）促使巨噬細胞識別并吞噬凋亡細胞，使TNF、IL1β、IL18等炎癥細胞因子減少，IL10、TGFβ等抗炎細胞因子增多，使心衰患者的炎癥細胞因子與抗炎細胞因子間的失衡趨于平衡。的ACCLAIM試驗證實，IMT對于無心梗史的心衰患者（不考慮NYHA分級）及NYHA Ⅱ級心衰患者有效〔31〕。

　　5.4 免疫吸附技術免疫吸附技術通過吸附去除多種循環(huán)免疫球蛋白，如自身抗體、同種抗體和循環(huán)免疫復合物，減少炎癥反應，刺激抗炎反應，減少氧化應激。